Kolorektal Kanserler | BİLGİ HAZİNESİ
Buradasınız: Ana sayfa » Sağlık » Kolorektal Kanserler

Kolorektal Kanserler

Kolorektal kanserler günümüzde organ kanserleri içinde sıklık bakımından üçüncü sırayı, bazı batı ülkelerinde ikinci sırayı alan malign bir tümörüdür. Kolorektal kanserlerde tanı yaşı ortalama 62’dir. Ancak, kolorektal kanserler için risk 50-75 yaş arasında değişir. Yaş ilerledikçe risk oranı yükselir. Çocukluk yaşlarında seyrek görülür. Bunların çoğu predispozan faktörler ve polipozis sendromu gibi pozitif aile anemnezi gösterirler.

Kolorektal kanserler günümüzde organ kanserleri içinde sıklık bakımından üçüncü sırayı, bazı batı ülkelerinde ikinci sırayı alan malign bir tümörüdür. Kolorektal kanserlerde tanı yaşı ortalama 62’dir. Ancak, kolorektal kanserler için risk 50-75 yaş arasında değişir. Yaş ilerledikçe risk oranı yükselir. Çocukluk yaşlarında seyrek görülür. Bunların çoğu predispozan faktörler ve polipozis sendromu gibi pozitif aile anemnezi gösterirler. Kolon kanserlerinde genelde cins ve ırk farkı dikkati çekmezken, rektum kanserinde beyaz ırkın baskın olduğu gözlenir.

ETYOPATOGENEZ
Mültifaktöryel nedenlerle gelişen kolorektal kanserlerin oluşumunda, mukoza kriptalarında sayıları iki ila beş arasında değişen “kök” hücrelerinin hızla çoğalarak Paneth, endokrin, prizmatik yüzey epiteli ve Goblet tipindeki epitele diferansiyasyonu dikkatleri bu hücre üzeri neçekmiştir. Çevresel ve lüminal mültifaktöriyel nedenlerle başlayan kolorektal kanser hastalığı, sonuçta somatik ve herediter mutasyonlara neden olabilen “genetik bir hastalık” olarak tanımlanmaktadır.

Kolorektal karsinomlar bir öncül lezyonu izlemeksizin gelişip 1 cm çapına gelmeden invazif hale geçtiğinde “De-Novo tip”, hiperplazi, adenom ve karsinom gibi kademeli olarak geliştiği durumlarda ise, öncül lezyonu izleyen karsinom tipi olarak tanımlanır. Bu tür neoplastik gelişmelerde ileri evrelerde tümörün geliştiği öncül lezyonun izlerini görmek mümkün olabilir. Kolorektal mukozada neoplastik adenom, adenomatöz hiperplazi, iltihabi barsak hastalığı zemininde gelişen villöz proliferasyonlar, yassı adenomatöz de ğişiklikler ve displazi yüksek kanser riskini taşıyan öncül lezyonlardır.
A. PREKANSERÖZ HASTALIKLAR
EPİTELYAL POLİPLER
Polip klinik ve endoskopik bir terim olup, kolorektal mukozanın saplı ya da sapsız çıkıntısı olarak tanımlanır. Bu özellikteki bir lezyon gerçekte basit iltihabi, regeneratif hiperplazik bir polip olabileceği gibi, hamartomatöz ya da adenom şeklinde neoplazik bir gelişme de olabilir. Kesin tanı histopatolojik inceleme sonucu yapılır (Tablo.1).

 

Tablo 1: Kolorektal poliplerin sınıflaması

I-NON NEOPLAZİK POLİPLER
A-HİPERPLAZİK (METAPLAZİK)
Geniş tip hiperplazik polipler
Adenom alanları içeren hiperplazik polipler
Mikst hiperplazik-adenomatöz polipler (Sarrated Adenoma)
B. HAMARTOMATÖZ
Peutz Jeghers polibi
Cowden hastalığı polibi
Jüvenil polip
Ganglionöromatozis
C. İLTİHABİ
Iltihabi (basit) polip
lltihabi, lenfoid, fibroid, granülomatöz stromalı polip
Lenfoid-polip-polipozis
II-NEOPLAZİK POLİPLER
A-Benign (Adenoma)
Tübüler adenom
Tübülo-villöz adenom
Villöz adenom
B-Malign (Kanser)
Noninvazif karsinom
Karsinoma in situ
İntramukozal karsinoma
İnvazif karsinom (Muskularis mukozayı geçmiş)

NON-NEOPLAZİK POLİPLER
Hiperplazik (metaplazik) polipler: Genellikle, distal kolonda ve rektumda lokalize olan hiperplazik poliplerin 40 yaş üzerinde görülme oranı %75’dir. Erkeklerde, kadınlara oranla dört kez daha sıktır . Hiperplazik polip çapları ortalama 5 mm olup soluk, küçük, bazen saplı, genellikle sesil lez yonlardır. Makroskopik olarak adenomları taklit edebilirler.

Mikroskopik olarak hiperplazik uzamış kriptalarda bazaldan yüzeye doğru matürasyon gösteren, sık mitoz içeren immatür hücre artışı dikkati çeker. Yüzeye doğru Goblet ve absorbtif tip hücreler belirginleşir, kripta kesitleri yer yer testere dişini andıran görünümde olabilir. Stromal kollagen lif ve fıbroblastik elementlerde de belirgin hiperolazi vardır. Hiperplazik poliplerin 3 major varyantı tanımlanmıştır.

Geniş tip hiperplazik polipler: 1 cm’den büyük sesil ya da saplı olup, yüksek silendirik hücrelerden baskın glandüler formasyonlar içeren ve büyük çaplara ulaşabilen poliplerdir. Displazi ve malign değişim gösterebilir.

Adenom alanları içeren hiperplazik polipler:Hiperplazi zemininde tübüler formasyon lar görülür.
Mikst hiperpiazik-adenomatöz polipler (Sarrated adenoma): Adenomatöz komponentli hiperplazik poliplerdir. Guddelerde testere görünümü saptanır.

Hiperpiazik polipler, birden fazla hiperplazik polipozis şeklinde kolonda, özellikle gençlerde görülebilir. Hiperplazik polipler kolorektal kanser ve adenomlara uyan sıklık ve lokalizasyon gösterirler. Benign karakter deki bu lezyonların gerçek natürü ve etyolojileri bilinmemektedir.

CEA, IgA asetil sialomüsin içeriği gibi, kolorektal kanserlere uyan bazı özellikleri taşıdıkları gözlenmiştir. Hiperplazik polipler genelikle benign mukozal proliferasyonlar olarak kabul edilirsede bunların büyük tipleri ve adenom komponentli varyantlarının malignite potansiyeli taşıdığı kabul edilmekte ve kademeli kolorektal karsinogeneziste erken safhayı oluşturduğuna dikkat çekilmektedir.

Hamartomatöz Polipler
Peutz-Jeghers Polipleri: Peutz-Jeghers sendromunda polipozisle birlikte majör belirtisi olan deri ve daha çok ağız içi mukokutaneöz pigmentasyon ile birlikte görülür. Bu sendromda nadir olarak selim ve habis over tümörleri, servikal adeno karsinomlar ve meme kanserleri gelişebilir. Peutz-Jeghers sendromunda nadiren, pigmentasyon görülmeyebilir ya da polip saptanmayabilir. Bu sendromda polipler da ha çok ince barsağın jejunum ve ileum bölgesinde lokalizedir.

Ayrıca, kolon, rektum ve midede görülebilir. Polipler mültipl ya da soliter 2 ile 3.5 cm. çapında, saplı oluşumlardır. Peutz-Jeghers polibi morfolojik olarak ince barsak tipi mukoza ve musküler komponentleri dallanmalar yaparak içeren hamartomatöz bir yapıdır. Malignite potansiyeli taşımakta, displazik ve karsinomatöz transformasyon gösterebilmektedir.

Cowden Hastalığı: Gastrointestinal poliplerin görüldüğü otozomal dominant bir hastalıktır. Barsak polipleri dışında meme ve tiroid kanseri, fasial trikolemmomalar, akral keratozis, oral-mukozal papillomlar görülür. Gastrointestinal poliplerin disorganize, fıbroid, lenfoid, iltihabi yada lipomatöz stromalı hiperplazik polipler olduğu görülür. Cowden sendromunda barsakta gelişen poliplerde malignite riski düşüktür.

Jüvenil Polipler: Daha çok birinci ve ikinci dekadlarda görülen, genellikle saplı, distal kolonda daha sık lokalize olan ortalama 1.5 cm çapında kolay kanayan poliplerdir. Tek ya da nadiren jüvenil polipozis şeklinde görülebilirler. Jüvenil polipler histolojik olarak mukustan zengin kübik, prizmatik epitelle döşeli kistik guddeli oluşumlardır. Sıklıkla sekonder değişikliklere uğrayarak ülserasyon, iltihabi infiltrasyon ve hipervaskülarizasyon gösterir. Soliter jüvenil polipler malignite potansiyeli taşımamaktadır. Ancak bu tür polipten gelişen karsinom olguları bildirilmiştir.

 

NEOPLAZİK POLİPLER (ADENOMLAR)
Adenomlar kolorektal mukozanın selim glandüler tümörleridir. Kripta epitelinden kaynaklanan adenom hücrelerinde diferansiasyon kusuru nedeni ile bu lezyonlar karsinomatöz transformasyon olayında preneoplastik dönemin simgesi olarak kabul edilmektedir. Adenomlar, malignite riski taşırlar ve kolorektal mukozadaki dağılımlan karsinomların dağılım oranlarına uygunluk gösterir. Adenomların histolojik olarak; yaş ve büyüklükleri ile orantılı olarak displazi derecelerin de artış görülür (Tablo.2).

Adenomlar makroskopik ve mikroskopik olarak üç morfolojik tipe ayrılır; Tübüler, tübülovillöz ve villöz adenom.

Tübüler Adenom: Tübüler adenomlar %60 oranında sol kolon ve rektum, %40 oranında sağ kolon loka lizasyonu gösterirler. Sesil ya da saplı, tek ya da mültipl olabilirler. Saplı olanlar uzun (>3 mm) veya kısa saplı (<3 mm) olabilirler. Sesil olanlar kabarık, yassı ya da deprese şekillerdedir. Tübüler adenomlar ortalama 1 cm çapında, yüzeyleri pembe çilek görünümünde olup, büyük çapa ulaştıklarında klinik belirti verirler. Histolojik olarak sırt sırta veren, hafif displazik görünümlü, yüksek silendirik tipte epitel hücrelerinden oluşan tübüler yapılar içerirler. Displazinin derecesi yükseldikçe, karsinoembriyonik antijen (CEA) pozitivitesinde yoğunlaşma dikkati çeker.

Tübülovillöz Adenom: Tübüler tipteki adenomlarda villöz proliferasyonlara rastlanabilir. Bunların oranları, adenomun %40 ya da %50’sini bulduğunda lezyon, tübülovillöz adenom olarak tanımlanır, Genellikle, orta boy saplı, 1-2 cm çapında oluşumlardır. Kolonun familyal polipozis (polipozis koli) vakalarında, Gardner, Turcot sendromları gibi polipozis sendromlarında kolon mukozası tübüler ya da tübülovillöz tipte adenomlarla örtülüdür. Herediter flat adenom sendromunda ise, tü büler tipte yassı adenomlar, villöz proliferasyonlar içerecek şekilde daha çok sağ kolonda lokalize lezyonlardır.

Villöz Adenom: Daha çok ileri yaşlarda tek bir kitle şeklin de rektum veya rektosigmoidde görülürler. Genellikle 2cm ve daha büyük, çapında, sapsız ya da kısa saplı, sayısız villöz çıkıntılardan oluşan, zamanla büyüyerek tüm barsağı çepeçevre sarabilen oluşumlardır. Histolojik olarak müsinden zengin yüksek silendirik tipte epitel hücrelerinin oluşturduğu sık villöz yapılardan meydana gelir. Bu tümörlerde karsinoembriyojenik antijen (CEA) aktivitesi yüksek olarak saptanır. Villöz adenomların malignite potansiyeli %24-70 arasında değişmektedir.

 

Tablo.2: Adenomların histolojik tipi ile büyüklük ve displazi decesi arasındaki ilişki

 

 

Adenom büyüklüğü Displazi derecesi

Adenom tipi <1cm (%) 1-2cm (%) >2cm (%) Hafif (%) Orta (%) Şiddetli (%)
Tubüler 77 20 4 88 8 4
Tubülovillöz 25 47 29 58 26 16
Villöz 14 26 60 41 38 21

 

İltihabi Barsak Hastalıkları: Kolorektal mukozanın prekanseröz ve tümöral lezyonlarında kripta tabanında yer aları hücrelerin hiperproliferasyonuna neden olan faktörler arasında iltihabi barsak hastalıkları özellikle ülseratif kolit, Crohn hastalığı bulunmaktadır. Aktif periodlar sırasında şiddetlenen kriptit, kripta abseleri ve iilserasyonların neden olduğu hızlı prolife rasyon ve regenerasyon proçesi ile başlayan morfolojik değişiklikler, zamanla displazinin eklenmesi ile kalıcı hale dönüşür.

Lezyon iltihabi barsak hastalığı zemininde displazi gösteren adenomatöz hiperplazik polipöz lezyon olarak tanımlanır. Etyolojileri tam olarak bilinmeyen iltihabi barsak hastalıklarında, özellikle ülseratif kolitlerde, kolorektal kanser riski hastalığın yaşı ile paralel olarak displazi zemininde artış gösterir ve genel popülasyona oranla %20-40 kat daha yüksek bulunur.

lltihabi barsak hastalıklarında mukozadaki destrüksiyonun neden olduğu hızlı hücresel proliferasyon sırasında DNA replikasyon hatalarının onarımını sağlayan genetik alterasyonlar oluşmaktadır. Öncül lezyon olan yassı adenom şeklindeki plaklar, gittikçe artan displazik türdeki hücresel ekspansiyonlar la zamanla belirginleşir.

B. DİYET, ENDOGEN VE EKZOJEN KARSİNOJENLER
Kolorektal karsinom patogenezinde kırmızı et ve yağ oranından zengin yüksek kalorili beslenmenin, antioksidan, antimutajen, antineoplastik vitamin ve eser elementlerden yoksun, lifsel komponenti olmayan beslenme alışkanlığının tümör oluşumunda önemli rolü vardır. Ülkeler arasındaki kolorektal kanser sıklıklan arasındaki değişkenlik beslenme, yaşam tarzı ve çevresel faktörlerin farklılığını yansıtmaktadır.

Endojen ve ekzojen karsinojenik etkenler, hatalı beslenmeye bağlı koruyucu maddelerin eksikliği kolon mukoza epitel hücrelerinin regenerasyon direncini, mukus kalitesinin kaybına neden olmaktadır. Tüm faktörler barsak epiteli ile direkt temasta olan intralüminal mikrofloranın ve içeriğin değişmesine, epitel hücre membranlarında yağ asit oranlarının yükselmesine, lipid peroksidasyon radikallerinin artmasına neden olur.

Ayrıca, sitokinler, interlökinler, prostaglandinler ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a), nitrik oksit gibi iltihabi medyatörler mukoza epitel destrüksiyonunun kalıcı hale gelmesine neden olur. Sonuçta, genetik ve somatik mutasyonlarla karsinogenezis başlar.

C.GENETİK
Herediter kolorektal kanserler tüm vakaların %6-10’unu oluşturmaktadır. Herediter polipöz kolorektal kanserler (HPCC) ve herediter nonpolipöz kolorektal kanserler (HNPCC) olarak adlandırılırlar. Tablo 3’de herediter kolorektal kanserler ve ilgili sendromlar görülmektedir.

Herediter polipöz kolorektal kanser (HPCC): Polipozis sendromları ile ilişkili, neoplazik poliplerin zemininden gelişirler. Senkron ya da metakron kolorektal kanserler olup, sporadik vakalara oranla daha genç yaşlarda görülürler. Polipozis zemininde gelişen kolorektal kanserler familyal adenomatöz polipozis (FAP), Gardner, Turcot ve son yıllarda tanımlanan herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi otozomal dominant geçiş gösteren sendromlarda daha sık olarak görülmektedir.

Herediter nonpolipöz kolorektal kanser (HNPCC): Polipozis sendromları ile ilişkisiz olup Lynch sendromu olarak adlandırılırlar. Bunlar ekstrakolonik malignitelerle birlikte olup olmamalarına göre iki alt gruba ayrılır lar. Lynch-I, genellikle erken yaşlarda başlar (ortalama 44 yaş), %70’i proksimal kolonda lokalize olan, polipozis sendromu ile ilişkisi olmayan, otozomal dominant geçiş gösteren kolorektal kanserlerdir.

Senkron ya da metakron olabilirler. Lynch-II, yukarıda tanımlanan belirtileri gösteren bireylerde ya da ailelerde ekstrakolonik malignitelerle birlikte görülen tümörlerdir. Bunlar; sıklık sırasına göre endometrium, over, üreteropelvik karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme ve yumuşak doku maligniteleridir. Herediter nonpolipöz kolorektal kanserli ailelerde yapılan çalışmalarda, tümörün daha çok sağ kolonda lokalize olduğu, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tiplerin daha baskın olduğu bildirilmektedir.

Tablo 3: Kolorektal karsinom sendromları

 

Sendrom İlgili Gen Bulgular
FAP APC gen 5 q Polipozis zemininde Mültisentrik HPCC
Lynch I h MH 2 gen -2 p HNPCC
Sağ kolon yassı adenomlar
Senkron ve metakron CRC
Lynch Il h MLH 1 gen -3 p
Sağ kolonda CRC
Over, uterus Üretelyal epit. Ca

Torre-Muir H-ras 1 mutasyon
Mültipl CRC
Sebaseöz adenoma
Keratoakantoma.

 

Kolorektal Mukozada Karsinogenez

Kolorektal Mukozada Karsinogenez
Kolon ve rektum mukozasında karsinom gelişimi uzun süren bir proçestir. Bu süreç 10-35 yıl arasında ki bir zaman diliminde gerçekleşmektedir. Tümör klinik semptom vererek teşhis edildiğinde, hastalarda genellikle altıncı yaş dekadına (ortalama 55 yaşına) ulaşmış olurlar. Hastalığın çok erken evrelerinde, lezyonun 1 cm’nin çok altında olduğu dönemlerde kripta epitelinde kök hücrelerinden gelişmiş hücresel hiperproliferasyon saptanır.

Üniform hücresel yapıya sahip olan bu mikro ya da makro polipöz yapı barsak mukozasında olduğu gibi poliklonalite gösterir. Lezyon küçük adenom yapısına dönüştüğünde, hücresel düzeyde hafıf displazi ile birlikte fokal monoklonalite odakları görülür. Ağır derecede displazi gösteren geniş adenom döneminde, monoklonalite belirgin şekilde lezyonu kapsar.

Noninvaziv ve invaziv kolorektal karsinomlarda tümör dokuları tümüyle monoklonalite gösterir. Genetik ve somatik mutasyonlar sonucu çift allel kaybıyla inaktivasyona uğrayan tümör supressor gen kontrollerinin kalkması, aktive olan onkogenik etki, hatalı DNA replikasyon ürünü olan kök hücre ve/veya hücrelerinin klonal ekspansiyonunu başlatır.

Bunu iltihabi barsak hastalıklarında adenomatöz hiperplazi ve displazik değişimle birlikte görebiliriz. Bu süreç sırasındaki genetik alterasyonlar ise, bilindiği gibi kolorektal kanserlerin %75’inde sap tanan p53 tümör supressor gen inaktivasyonuna neden olan mutasyon ya da delesyonlar ile %50 oranında K-ras-proto-oncogen spesifik aktive edici mutasyonlardır. Daha az oranda myc, myb ve neu-proto-oncogen aktivasyonları da saptanmaktadır. Ayrıca adenomatöz polyposis coli APC geni 5q’da, deleted in colorecral carcinoma DCC geni 18q’da, mutated in colorecral carsinoma MCC geni 5q’de inaktivasyona uğrarlar. Oncogen aktivasyonları, kolon kanserlerinde yüksek oranda 12 p’de K-ras ve daha az oranda 1 p’de n-ras ve 8p’de c-myc şeklinde sıralanır. Onkogen aktivasyonları ile tümör proçesi başlamış olur
KOLOREKTAL KARSİNOMLAR

PATOLOJİ
Erken Tip Kolorektal Karsinomlar
Erken tip kolorektal karsinomlar, endoskopik ve makroskopik olarak maksimum 1 cm çapında olup polipoid ve yassı olmak üzere iki tipte görülürler. Polipoid tipte olanlar genellikle ekzofitik gelişip adenomu izleyen kolorektal kanserlerdir. Yassı tipte olanlar 1 cm çapmda 3 mm kalınlığındadır. Yüzeyleri düzgün ya da çöküktür. Endofitik gelişen yassı tip erken kolorektal karsinomlar daha çok er ken dönemde invaziv hale geçer.

lntramukozal karsinomlar sadece mukoza içinde mevcut olup, müskülaris mukozayı aşmamış olan tümörlerdir, Bu tür karsinom doğrudan kolon mukozasında görülebildiği gibi polipektomi (adenektomi materyalinde) normal mukozaya oranla daha sık gözlenir. Adenomların çapı büyüdükçe ve displazi derecesi yükseldikçe intramukozal kanser görülme oranı artar. İltihabi barsak hastalığının eşlik etmediği yassı tip adenomlarda ağır displazi saptandığında intramukozal karsinom riski çok yüksek olup, bunların invaziv karsinoma dönüşmesi de daha hızlı seyreder. Ağır derecede displazik değişim gösteren iltihabi barsak hastalığı olgularında adenomatöz hiperplazi görüldüğünde kolektomi materyalinde mukozada in vaziv karsinom bulunabilir ve bu vakalarda senkron ve metakron kolorektal karsinom gelişebilir.

İnvaziv Kolorektal Karsinomlar:
Kolon mukozasında karsinom intramukozal yüzeyden müskülaris mukozayı aşarak submukozaya girdiğinde invaziv karakter almıştır. Müskülaris mukoza ve submukoza lenfatiklerden zengin dokular olduğundan, bu düzeydeki tümörün metastaz riski ortaya çıkar. Ancak, invaziv karsinom polip stromasında gözlendiğinde bu oran düşüktür. Submukozada yerleştiğinde karsinom intra-sub mukozal karsinom olarak tanımlanır.

Saplı adenomların baş kısmında invaziv karsinom saptandığında polipektomi uygulanması yeterlidir. Ancak, kısa saplı adenomlarda bu durumlarda metastaz riski %9.5 olup, lokal nüks oranı ise düşüktür. İnvaziv karsinom görülen sesil poliplerde %14 oranında lokal nüks ve metastaz gözlenir. Bu tür değişim gösteren adenom ya da polipöz tipteki lezyonlarda polipektomi cerrahi sınır kontrolü, tümörün histolojik tip ve gradi, lenfatik ve vasküler invazyon durumu, müsin içeriği oranı prognostik değerlendirme yönünden önemlidir.

Kolorektal karsinomlarda lokalizasyon:
Tümör %20 rektum, %10 rektosigmoid, %25 sigmoid kolon, %5 inen kolon, %15 transvers kolon, %25 çekum ve çıkan kolon yerleşimlidir. Kolorektal tümörlerin yaklaşık 2/3’ü rektosigmod ve sol kolon yerleşimli olup, 1/3’ü sağ kolonda görülür. Daha az oranda kolonun diğer bölümlerinde gelişir. Sağ kolon tümörleri ileri yaşlarda daha sık olup, divertikülozis hastalığı ile beraberlik göstermektedir. Kolorektal karsinomların %3-6’sı mültisentrik ve senkron olarak gelişebilir.
MAKROSKOPİK ÖZELLİKLER
Kolorektal karsinomlar makroskopik olarak polipoid-vejetan (egzofıtik) veya ülseratif infıltran tiplerde görülürler. Polipoid vejetan tipte olanlar daha çok sağ kolonda lokalize olup, lümene doğru gelişme gösterirler. Mukoza ile sınırları belirgindir, yumuşak, frajil tümörlerdir. Daraltıcı, infiltran tip tümörler daha çok de-Novo tip olup polipoid alanlar ise adenomdan aşamalı gelişen kolorektal kanşerlerdir. Tümör dokusu kesit yüzeyinde gri beyaz renkte görülür.

Kolorektal kanserlerin “Linitis plastika” tipinde makroskopik özelliğe sahip olan türleri ise, sınırlan belirsiz tüm katların kalınlaştığı, mukoza yüzeyinin belirgin polipoid yada ülserasyon içermediği tipler olup, barsak lümeninde daralmalara neden olan infiltratif tümörlerdir. Müsinden zengin tipteki kolorektal kanserler makroskopik olarak jelatinöz görünümdedir. Nekroz içerdiği durumlarda ise yumuşak erime alanları ve yüzeylerinde geniş nekroz alanları bulunur.
MİKROSKOPİK ÖZELLİKLER
Kolorektal kanserlerin çoğu, histolojik olarak tubuler yapılardan oluşan, özellik göstermeyen (NOS) tipte adenokarsinom türün dedir. Bunlar diferansiyasyon derecelerine göre iyi, orta, ve az diferansiye adenokarsinomlar olarak üç derecede değerlendirilirler. Daha az olarak adenokarsinom dışında farklı histolojik tipler de görülür (Tablo.4)

Tablo 4: Kolorektal kanserlerde histolojik tipler.

Adenokarsinom
İyi diferansiye %20
Orta diferansiye %60
Az diferansiye %20
Müsinöz adenokarsinom
Taşlı yüzük hücreli karsinom %10
Skiröz tip
Lenfangiozis tip
Skuamöz diferansiyasyon gösteren karsinom
Adenoskuamöz
Saf skuamöz
Saydam hücre komponentli karsinom
Bazaloid (cloacogenic) karsinom
Koriokarsinomatöz diferansiasyon gösteren adenokarsinom
Nöroendokrin diferansiasyon gösteren adenokarsinom
Nöroendokrin tümörler
İyi diferansiye (Karsinoid tümör)
Nöroendokrin karsinom
Küçük hücreli karsinom
KLİNİK
Kolon tümörleri yavaş büyürler ve bu nedenle karakteristik semptomlar genellikle çok geç dönemde görülür. Kolorektal kanserde “erken tanı” çok önemlidir. Uzun yaşam süresi sağlamanın anahtarı erken tanıdır. Genel olarak, klinik bulgu ve belirtiler ortaya çıktığında hastalık ileri evrededir. Bu nedenle, bulgular ortaya çıkmadan, kısaca asemptomatik hastada kanser tanınabilmelidir. Bunun için de toplumu bilgilendirmek ve tarama programları uygulamak gereklidir.

Tarama; güvenilirliği olan, basit, doğru ve ucuz testlerle yapılmalı ve geniş insan kitleleri üzerine dayanmalıdır. Tarama sonucu küçük ve erken evre tümörü saptama olasılığı fazladır. Asemptomatik hastalarda 15 yıllık yaşam süresi semptomatiklerden %90 fazladır. Tarama özellikle, kanser riski olan hastalarda daha anlamlı ve yararlıdır (Tablo 5).

Klinik, tablonun akut (Tıkanma, delinme veya kanama) veya kronik oluşuna, kanserin yapısına (vejetan, ülseröz, anüler), kolondaki lokolizasyonuna ve evresine göre klinik bulgularda farklılıklar var ise de, genelde kronik hastalarda klinik bulgular şunlardır:

Dışkılama alışkanlığında değişiklik: Kolorektal kanserde en sık rastlanan bulgudur. Kabızlık, ishal veya kabızlık-ishal şeklinde değişiklikler görülür. Tümör distal kolonda yerleşmiş ise barsak alışkanlığında değişiklik daha belirgin olur. Sağ kolon kanserlerinde dışkılama alışkanlığında değişiklik pek yoktur. Transvers kolon ve sol kolon kanserlerinde ise kabızlık artar.

Kanama: Kolorektal kanserlerde ikinci sıklıkta bildirilen şikayet, kanamadır. Kanama belirgin veya gizli olabilir. Kanama; parlak kırmızı, mor, mahun (kırmızıya çalan kahverengi) veya siyah katran gibi olabilir. Tümör distale yaklaştıkça kanama kırmızı olur. Sağ kolon ve özellikle çekum ve çıkan kolon tümörlerinde anemi vardır. Çekum kanserli hastaların yaklaşık %10’unda dışkıda makroskopik olarak kan görülür. Kan hastalığı olmayan herhangi bir hasta da tedaviye inatçı kansızlık varsa hasta mide kanseri veya kolorektal kanser yönünden mutlaka incelenmelidir.

Müküs: Sümük gibi olup rektal akıntı şeklinde veya dışkıya karışıktır ve çok kere de kan ile birliktedir. Büyük villöz tümör varlığında müküs çok bol olur. Tümör distale yaklaşıkça müküs akıntısı görülmeye başlar.

Sabah Diyareleri: Rektum kanserlerinde ve özellikle ampulla rekti alt kısımlarında oturan tümörlerde üstte biriken, müküs ve kan; hastaların sabahleyin hızla tuvalete gitmelerine neden olur ve böylece hastalar; sabahleyin erken den, yataktan kalkar kalkmaz, bol miktarda çok pis kokulu müküs ve kan karışımı materyal çıkarırlar. Buna “Sabah Diyaresi” denir, fakat aslında bu diyare değildir, çünkü içerisin de dışkıya ait materyal yoktur. Sabah diyareleri gündüz ve gece, yani hasta ayakta iken de sürer ve böylece hastalar 10-12 kez ishal olarak dışkılarlar.

Tenezm: Dışkılama duygusu ile tuvalete giden hastanın bütün çabalarına karşın dışkılayamamasıdır, yani hiçbir şekilde dışkı çıkaramamasıdır.

Tam Boşalamama Duygusu: Ampulla rekti tümörlerinde hastalar sulu, bol materyal çıkarmalarına karşın hiçbir şekilde tam rahatlayamaz ve onbeş dakika ara ile birkaç defa tuvalete gider ve bu durum birkaç saat içerisinde dört-beş kez tekrarlanır.

Dışkı çapında değişiklik: Tümörün barsak lümenini daraltması dışkı kitlesinin çapında küçülmeye yol açar ve böylece kalem veya şerit (gibi) şeklinde dışkı; özellikle distal yerleşimli kanserler için çok anlamlıdır.

Yaş gaz-fena kokulu gaz: Rektum kanserlerinde önemli bir bulgu da gaz çıkışı sırasında pis kokulu müküsün hastanın donunu kirletmesidir. Bu bulguya yaş gaz denir.

Karın ağrısı ve anorektal ağrı:Karın ağrısı ve özellikle sağ fossa iliakada ağrı, yemek sonrası şişkinlik, bazen bulantı, hazımsızlık, geğirti; akut apandisit, kolesistit, peptik ülser ve mide kanseri ile karıştırılmaya neden olur.

Sol kolondaki tümör barsak lümenini kısmen veya tamamen tıkayarak dışkının geçişini güçleştirdiğinden kolik tarzında ağrılara neden olur. Karnın herhangi bir kadranında künt ağrı; tümörün komşu organlara yayılımını gösterir. Çıkan kolon kanserinin retroperitoneal yayılımı sırt ağrısına; inen kolon kan serinin retroperitoneal yayılımı da lomber ağrıya neden olur.

Rektum kanserlerinde ağrı çok geç dönemde ortaya çıkar ve hatta, sakral pleksusun tutulması sonucu sakral veya siyatik ağrısı olur. Anal kanal tümörlerinde erkenden sürekli ve ilaçlara karşı dirençli olan ağn dışkılama sırasında anal fıssürde olduğu gibi aşırı şiddetlenme gösterir.

Kitle: Sağ kolon kanserlerinin yaklaşık %70’in de, sol kolon kanserlerinin ise %10-15’inde karın muayenesinde hassas bir kitle saptanır. Sigmoid kolondaki lezyon mobil ve sigmoid kolon pelvis boşluğunda ise rektal tuşe de rektum duvarı önünde hissedilebilir. Bazen, anal kanal girişindeki tümör dıştan gözükür.

Kilo Kaybı: İlk zamanlarda genel durum iyi ise de sonraları bozulur. lştahsızlık, hazımsızlık, yemek sonrası şişkinlik ve ishal sonucu hastalar kilo kaybederler.

Diğer Belirtiler: Kolorektal kanserlerde delinme, eskiden daha fazla iken tanı araçlarının geliştiği bu günlerde çok nadiren görülmektedir. Yine, nadiren çekum kanseri appendiks lümenini tıkayabilir ve akut apandisit olarak tanınabilir. Bu nedenle, 50 yaşın üzerindeki akut apandisitlerde kanser hatırlanmalı ve ona göre inceleme yapılmalıdır. Hastaların yaklaşık %5’inde primer tümör sessiz kalabilir ve metastaz bulguları ile hastalar tanınır.

Kemik ağrıları, sarılık, patolojik kırıklar, nörolojik bulgular, tromboflebitler ve deri nodülleri (özellikle göbekte Sister Joseph’s nodülü) gibi. Diğer çok nadir bir bulgu da abse ve fistül oluşumudur. Özellikle, transvers kolon kanserlerinde mideye fıstül (Gastrokolik fistül) şiddetli ishal ve kilo kaybına sebep olur. Çok nadiren, deri ile kolon arasında fıstüller de oluşur. Rektum kanseri zamanla öne veya arkaya tutunur ve böylece sistit, üretrit gibi yakınmalara veya fistülize olarak üretradan gaz çıkışına veya vajenden gaz ve dışkı çıkışına neden olur.

Tablo.5: Kolorektal kanser için risk ve koruyucu faktörler

Güçlü risk faktörleri (RR>4)
İleri yaş
Doğum yeri (Kuzey Amerika, Kuyez Avrupa ,Asya, Afrika)
Familyal polipozis/Gardner sendromu
Herediter nonpolipozis kolorektal kanser
Uzun süreli ülseratif kolit

Orta derecede risk faktörleri (RR 2.1-4)
Yüksek kırmızı et içeren diyet
Daha önce adenom
Pelvik radyoterpi

Zayıf risk faktörleri (RR 1.1-2)
Yüksek yağ içeren diyet
Alkol
Sigara içilmesi
Obezite
Uzun boy
Kolesistektomi
Yüksek sukroz tüketimi

Koruyuculuk değeri az olan faktörler (RR 0.9-0.6)
Yüksek sebze /meyve içeren diyet
Yüksek fiber içeren diyet
Yüksek folat/metionin alımı
Yüksek kalsiyum alımı
Postmenopozal hormon replasman tedavisi

Koruyuculuk değeri orta derecede olan faktörler (RR<0.6)
Yüksek fiziksel aktivite
Aspirin/NSAII

 

EVRELEME
Geçmişte en sık olarak modifiye Dukes sınıflaması kullanılmıştır. Dukes Sınıflandırmasına göre; A evresinde kanser; rektum duvarında sınırlıdır. B evresinde rektum duvarı dışına yayılmıştır. Fakat bölgesel lenf bezleri tutulmamıştır. C evresinde ise kanser bölgesel lenf bezlerine yayılmıştır. C evresini C1 (rektum duvarına yakın lenf bezleri nin tutulumu) ve C2 (rektum duvarından uzaklarda ve damarların bağlanma yerinin proksimaline kadar lenf bezlerinin tutulumu) olarak iki alt grubu vardır. Günümüzde ise en sık olarak TNM evreleme sistemi kullanılmaktadır (Tablo.6)

Tablo 6: Kolorektal tümörlerde TNM evrelemesi
T: Primer Tümör.
Tx: Yayılım derinliğinin belirlenemediği durumlar.
Tis: Klinik olarak tümör yok, in situ.
T1: Tümör submukozayı geçmemiştir.
T2: Muskularis propria tutulu fakat onu geçmemiş, duvar dışına çıkmamış.
T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış, perikolik yağ dokusu tutulmuş; periton boşluğuna veya organlara yayılım ve fistül yok.
T4: Periton boşluğuna veya organlara yayılım ve fıstül var.
N: Bölgesel lenf bezi tutulması.
Nx: Lenf bezleri değerlendirilmemiş veya tutulum kaydedilmemiş.
N0: Lenf bezi tutulumu yok.
N1: Perikolik veya perirektal lenf bezlerinden 1-3 lenf bezine metastaz
N2: Perikolik veya perirektal lenf bezlerinden >4 lenf bezine metastaz
N 3: Aynı isimli ana damar yatağı boyunca yer alan lenf bezine metastaz
Mx: Uzak metastaz değerlendirilmemiş
M0: Bilinen uzak metastaz yok
M1: Uzak metastaz

Evre0: Tis N0 MO
Evre I: T1 N0 M0 (Dukes A), T2 N0 M0
Evre II: T3 N0 M0 (Dukes B), T4 N0 M0
Evre III: Herhangi bir T, N1 M0 (Dukes C), Herhangi bir T N2 M0
Evre IV: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1
TANI
Semptomatik hasta
Kolorektal tümör şüphesi olan bir hastada ilk olarak anüs ve distal rektumun inspeksiyon ve dijital muayenesi yapılmalıdır. Bu muayene yöntemi ile tam yapılmayan endoskopik muayene ile gözden kaçabilecek anal ve distal rektum yerleşimli tümörler saptanabilir. Kolorektal tümör tanısında tercih edilmesi gereken yöntem tüm kolonun kolonoskopik incelemedir. Bu yöntem ile şüpheli lezyonlardan biyopsi alma ve polipektomi uygulama imkanı da vardır. Baryumlu kolon grafisi duyarlılığı az bir yöntemdir. Kullanılacak ise çift kontrastlı kolon grafisi olması şarttır. Çift kontrastlı kolon grafisinin < 1 cm poliplerde %50-80, > 1 cm poliplerde %70-90, Dukes A ve B kanserde %55-80 duyarlılığı vardır. Bu nedenle ancak striktür gibi kolonoskopik tetkikin yapılamadığı durumlarda tanısal rolü vardır.

Abdominopelvik bilgisayarlı tomografik tümörün ekstansiyonunu, komşu organlara invazyonunu, batın içinde başta karaciğer olmak üzere parenkimatöz organlara metastazını belirlemede yararlıdır ancak barsak duvarı katmanlarındaki invazyon derinliğini ayırt edemez. Manyetik rezonans inceleme perirektal invazyonu tümör ve perirektal yağlı plandaki kontrast farkı nedeniyle bilgisayarlı tomografiye göre daha iyi vizüalize eder.

Transrektal ultrasonografi: Mukoza, müskülaris serozada tümörün penetrasyonunu belirlenebilir ve sub mukozal tutulan lenf gangliyonlarını saptanabilir..

Asemptomatik hasta:
Tarama testi olarak; rektal tuşe, rijit rektosigmoidoskopi, fleksibl fıberoptik sigmoidoskopi, kolonoskopi, çift kontrast kolon incelemeleri, tümör belirleyicileri, gışkıda gizli kan testi kullanılır (Tablo.7). Rektum tümörlerinin yaklaşık 1/3’ü tuşe mesafesinde olduğu için rektal tuşe mutlaka yapılmalıdır. Kolorektal tümörlerin büyük çoğunluğu anal verge’den 25 cm uzaklık içerisinde bulunduğundan rektosigmoidoskopi tarama testi olarak deneyimli kişiler elinde güvenle uygulanabilir. CEA (Karsinoembrionik antijen) özgüllüğü düşük olduğu için tarama testi olarak yetersizdir. Dışkıda gizli kan aranması polip ve kanserlerin aralıklı olarak kanamaları ilkesine dayanır. Ucuz ve kolay uygulanabilir bir yöntemdir ancak yalancı negatif sonuç oranı yüksektir.

sonuç oranı yüksektir.

Tablo. 7: Kolorektal kanserlerde tarama ve tanı işlemlerinin değeri ve maliyeti.

 
Kanser veya polip
saptama oranı (%)
Yalancı negatif
(%)
Yalancı pozitif
(%)
Maliyet
(USD)
GKK
Rijit sigmoidoskopi
Fleksibil sigmoidoskopi(60 cm)
Kolonoskopi
Çift kontrast kolon grafisi
Lavmanlı kolon grafisi
2-20
30
55
95
92
85
40

15
5
15
30
2



3.5
3
3.5

400
700
120
160

KOMPLİKASYONLAR
Kolorektal tümörlerin; kısmi veya tam obstrüksiyonu, hematokezia şeklinde kanama, mesane ve diğer pelvik organlara lokal invazyon, diğer gastrointestinal tübüler yapılara fistül oluşması ve karaciğer, kemik gibi uzak organlara metastaz gibi komplikasyonları vardır.

AYIRICI TANI
Kolorektal tümörlerin obstrüksiyon komplikasyonunun oluşturduğu tabloyu; kolon dışı abdominal tümörler, divertikülit, inflamatuar barsak hastalığı zeminindeki inflamatuar kitleler, post intlamatuar striktür ve volvulusda oluşturabilir. Hematokezia, hemoroid ve anal fissürlerden, inflamatuar barsak hastalığından kaynaklanabilir. Genellikle divertiküler hastalık veya iskemik kolite bağlı hematokezia, kolon tümörünün oluşturduğundan daha şiddetli olur.

PROGNOZ
Prognoz kolorektal kanserin patolojik evresi yani invazyon derinliği ve histolojik diferansiyasyonu ile paralellik gösterir. Modifiye Dukes sınıfamasına göre 5 yıllık sağ kalım; Evre A için %90, Evre B1 için %85,Evre B2 için %70-80, Evre C için %35-65 ve Evre D için %5-15 kadardır. Cerrahi uygulandığında karaciğer metastazı var ise median yaşam süresi sadece 4.5 aydır. Kolorektal adenokanserlerin %80’den fazlası iyi veya orta derecede diferansiye tümörlerdir ve tümör rekürrensi için tanımlanmış belirleyicileri yoktur. Geri kalan adenokanserler kötü diferansiye ve kolloid (veya müsinöz) tümörlerdir ve bunlarda 5 yıllık sağ kalım oranları diferansiye olanlara göre nispeten daha kötüdür.

TEDAVİ
Kolorektal kanser ile baş vuran hastaların %70 kadarı küratif cerrahi için adaydır.
Cerrahi tedavi: Kolorektal kanserlerde primer tedavi cerrahidir. Cerrahi yaklaşımda amaç bölgesel lenf nodları ile birlikte tümörün en az 5 cm proksimal ve distalinden rezeksiyon yapmaktır. Çekum, çıkan kolon, hepatik fleksura ve transvers kolon tümörlerinde sağ hemikolektomi ve mezenterik lenf nodlarının rezeksiyonu yapılır. Splenik fleksuradan sigmoid kolona kadar olan tümörlerde sol tıemi kolektomi ve rektumun korunduğu primer kolonik anastomoz uygulanır. Sigmoid kolon ve rektosigmoid tümörleri ise rektum korunduğu için kolostomiyi gerektirmeyen segmental (low anterior) bir rezeksiyon ve uç uca anasto moz şeklinde ameliyat edilirler. Rektosigmoid tümörleri ise mezenterik lenf nodları ile birlikte hipogastrik lenf nodlarının diseksiyonunu gerektirir.
Cerrahi uygulanan hastaların üçte birinden fazlasında hastalık nüks eder. Bu nedenle küratif cerrahi sonrasında Dukes C hastalarda adjuvant kemoterapi rejimi sağ kalımı olumlu etkiler. Evre A ve B hastalarda herhangi bir tedavi rejimi faydalı bulunmamıştır. Rektum dışındaki kolon kanserlerinde radyoterapinin bir yararı söz konusu değildir.
Günümüzde metastatik kolorektal kanserde yararlı olduğu kabul edilmiş bir sistemik kemoterapi yöntemi yoktur.
Rektal kanserde cerrahi tedavi: Dukes A ve B1 kanserlerde nispeten iyi 5 yıllık yaşam süresi oranları nedeni ile cerrahi rezeksiyon yeterlidir. Ancak Dukes B2 ve C kanserlerde rezeksiyon ve cerrahi sonrası adjuvan kemoterapi ve radyoterapi uygulanmalıdır. Başvuru sırasında lezyonu cerrahiye uygun olma yan hastalarda ise önce radyoterapi uygulanması ve sonra cerrahi açısından yeniden değerlendirilmesi uygundur.
Metastatik hastalıkta rezeksiyon: Eğer tek bir hepatik metastaz veya bir lobda çok sayıda metastaz saptanır ve karaciğer dışı hastalık bulgusu saptanmaz ise bu lezyonların rezeksiyonu seçilecek tedavidir. Bu yaklaşım uzun dönemli hastalıksız yaşam için tek çaredir ve %25-35 kadar 5 yıllık hastalıksız yaşam sağlar. Akciğer mestazlarında ise <3 cm olan lez yonlar çıkarılmalıdır.

KOLONUN DİĞER TÜMÖRLERİ
Kolonda adenokanserin dışında başka kolon tümörleri de görülür. Lenfomalar ve karsinoid tümörler kolon kökenli hücrelerden köken alırlar. Daha az sıklıkla rastlanan sarkomlar ise submukozadaki yağ ve kas dokusundan köken alabilir. Adenoakantomalar, yassı hücreli kanserler ve diferansiye olmamış kanserler de kolonik epitelden köken alabilirler. Çok nadiren de başka bir yerden köken alan kanserler kolona metastaz yapabilirler.
Kolon lenfoması
Kolonun lenfoması bütün kolon malinitelerinin çok küçük bir oranını (<%0.5) oluşturur. Ancak tanınmaları, tedavilerinin ve prognoz özelliklerinin farklılığından dolayı önemlidir. Semptomları karın ağrısı, kanamalar ve konstipasyon gibi spesifik olmayan karakterdedir. Olguların yarısında tanı konduğu anda bölgesel lenf nodlarına veya dissemine yayılım mevcuttur. Tedavi yaklaşımı cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiyi içerir. En sık kemoterapi kullanılmakla beraber en uy gun tedavi yaklaşımı henüz belirlenmemiştir. Evre IE veya IIE lenfomalarda 2 yıllık yaşam süresi sırası ile %82 ve %71 kadardır. Evre IV hastalarda yaşam süresi 2 yıldan kısadır.
Kolon ve rektumun karsinoid tümörü
Karsinoid tümörleri çeşitli hormonları üretebilen hücrelerden köken alırlar. Küçük submukozal sarı-yeşil renkli bir nodül olarak görülür. Genellikle oluşturdukları aktif peptitlerin etkisiyle gelişen flushing, bronş konstrüksiyonu veya ishal ortaya çıkana kadar semptom vermezler. Sadece intestinal sistemde bulunan karsinoid tümör semptom vermez, semptomlar aslında metastatik hastalık durumunda ortaya çıkar. Yarısından fazlası ileum ve apendikste gelişmesine rağmen % 12 kadarı rektum ve %10 kadarı kolonda bulunur. Genellikle kolonoskopi sırasında rastlantısal olarak yakalanırlar. Tedavi yaklaşımı tümörün çıkarılması ve olası diğer lezyonlar için araştırılma yapılmasıdır. Tümör çapı 1 cm.den küçükse (olguların %80’i) lokal rezeksiyon yeterlidir ve postoperatif takip gerekmez. Beş yıllık sağ kalım kolon yerleşimli olanlarda %42 ve rektum yerleşimli olanlarda %72 dir.
Apendiksin karsinoid tümörleri: Genellikle tesadüfen farkedilir. Orta yaş hastalığıdır. Seyrek olarak metastaz yapar, 2 cm.den küçük tümörlerin metastaz yapma ihtimali hemen hemen hiç yoktur. Olguların %95’inde lezyon 1 cm.den küçüktür.Basit apendektomi ile tedavi edilir, hastaların lokal ve uzak hastalık yayılımı bakımından takibi gerekmez. Beş yıllık sağ kalım yaklaşık %85 dir.
Kolonda kaposi sarkomu
Kaposi sarkomu AIDS komplikasyonu olarak sık görülür. Sarkomu olan olguların %75 kadarında gastrointestinal tutulum ve bunların %30 kadarında kolonik tutulum vardır. Lezyonlar genellikle çok sayıdadır ve nadiren semptom verir. Ancak AIDS için kötü prognoz işaretidirler. Gastrointestinal Kaposi sarkomu olanların sadece % 10 kadarı 2 yıl yaşayabilir.

KAYNAKLAR
1.Wiawer SJ, Fletcher RH, Miller L et al. Colorectal cancer screening clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 1997;112:594.
2.Sandler RS. Epidemiology and risk factors for colorectal cancer. Gastroenteology Clinics of North America, 1996;25:717-733.
3.Burt RW. Familial risk and colorectal cancer. Gastroenteology Clinics of North America, 1996;25:793-805.
4.Kim EL, Lance P. Colorectal polyps and their relationship to cancer. Gastroenteology Clinics of North America, 1996;25:1-9.
5.Eckhauser FE, Knol JA. Surgery for primary and metastatic cancer. . Gastroenteology Clinics of North America, 1996;25:103-129.
6.Boland CR. Malignant tumors of the colon. In Yamada T, Alpers DH, Chung O et al (Eds). Textbook of gastroenterology. Vol 2. JB Lipincott Co. Philadelphia, 1999 p.1786-1804.
7.Bresahier RS. Malignant neoplasms of the large bowel. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH (eds). Sleisenger and Fortdran’s Gastrointestinal and liver disease. 7th. Edition, Elsevier Sciense, 2002, p. 2215-2256.

Prof.Dr.M.ENVER DOLAR Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları ve Gastroenteroloji Bilim Dalı -BURSA

Popüler Aramalar

ağır displazili tubulovillöz adenom (2)kolon kanseri patolojisi (1)

Bu konuyu sosyal medyada paylaşın
Sponsorlu bağlantılar




ARADIĞINIZI BULAMADIYSANIZ BURADAN ARAYIN

Sıradaki Konu Başlıkları
******************

Etiketler:




Yorum yapın

Benzer Konu Başlıkları
Sponsorlarımız
Son Eklenen Resimler
Sponsorlarımız